Épouse de Derek Sheperd, Addison est une obstétricienne de renommée internationale dont les difficultés conjugales n’ont pas affecté ses performances. Addison arrive à Seattle dans l'espoir de renouer avec son mari. Celui-ci l'avait quitté après l'avoir découvert chez eux avec Mark , meilleur ami de Dereck, avec qui elle a eu une aventure.
Il accepte de lui donner une seconde change et elle fera tout pour sauver son mariage.Mais Derek aime toujours Meredith et le couple divorcera dans la saison 3.
Côté professionel, elle est toujours au top. Côté amitié, elle se rapprochera de Callie. Elle aura aussi une courte aventure avec Alex. Mark, semble-t-il amoureux d'elle, essaiera de la reconquérir et elle se laisse séduire.
Mais Addie prend conscience qu'elle n'avance plus dans sa vie personnelle et décide de quitter le Seattle Grace pour Los Angeles où elle y retrouve deux amis de facs qui ont ouvert un cabinet privé.
Elle va tout de même revenir dans un épidode de la saison 4, pour une opération et elle voit les changements qui ont eu lieu pendant son absence, à l'hôpital. Elle apprend que Derek et Meredith ne sont plus ensembles et elle dit à Meredith de se battre pour Derek...